Metoxaleno 98

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1. Un método para tratar un sujeto afectado con psoriasis o vitiligo comprendiendo el método: (A) administrar al sujeto una composición de dosificación oral que comprende una solución de una cantidad de methoxsalen eficaz para el tratamiento de la psoriasis o vitiligo en aproximadamente 10 a aproximadamente 97,5 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de un polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles que polietilenglicol o mezcla es líquido a temperatura ambiente contenido dentro de una cápsula. (B) esperar un tiempo suficiente para obtener un nivel máximo en sangre de methoxsalen en el sujeto, y (C) irradiar el objeto con luz ultravioleta. 2. Una composición de dosificación oral en una forma de dosificación unitaria que comprende una solución de una cantidad de methoxsalen eficaz para el tratamiento de la psoriasis o vitiligo en aproximadamente 10 a aproximadamente 97,5 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de un polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles que polietilenglicol o mezcla es líquido a temperatura ambiente contenido dentro de una cápsula. 3. Una composición de dosificación oral en forma de dosificación unitaria que comprende una solución, que en porcentaje en peso basado en el peso total de la composición, es de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 10,5% de metoxsalen y de aproximadamente 10% a aproximadamente 97,5% de una polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles que polietilenglicol o de la mezcla es fluida a temperatura ambiente, contenidas dentro de una cápsula. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 8-metoxipsoraleno (9-metoxi-7H-furo [3,2g] [1] benzopiran-7-ona) es un compuesto de la fórmula ## ## STR1 Metoxaleno, ya que es más comúnmente conocido, se ha obtenido de fuentes naturales, es decir, a partir del fruto de la planta Ammi majus Linn. Véase, por ejemplo, Fahmy et al. "Ammi majus Linn. Estudio Pharmacognostical y aislamiento de Cristalina Constituyente, Ammoidin", Quart. J. Pharm. y Pharmacol. 20: 281, (1948). Además, un proceso sintético para la preparación de methoxsalen se describe en la patente de EE. UU.. Nº 4.130.568. Se sabe que, o bien la aplicación tópica o la ingestión oral de psoralenos y ciertos isómeros de furocumarinas, tienen un efecto sobre la capacidad de respuesta de la piel humana a la luz solar. Estos compuestos de psoraleno, incluyendo methoxsalen, han sido utilizados en el tratamiento de enfermedades de la piel como el vitíligo que se caracteriza por una pérdida irregular de la pigmentación de la piel y la psoriasis. Metoxaleno se ha utilizado, en combinación con la exposición del paciente a la luz ultravioleta, para mejorar la repigmentación de la piel mediante el aumento de la melanogénesis. En este tratamiento de la psoriasis (conocido como terapia PUVA), metoxaleno se da por vía oral en dosis ajustadas al peso corporal. Por lo tanto, la dosis puede variar de 20 mg para un sujeto de 50 kg. de peso corporal a 50 mg para un sujeto de más de 80 kg. peso corporal. Hasta ahora, methoxsalen para la administración oral se utilizó en forma de cápsulas de gelatina que contienen aproximadamente 10 mg de la droga en forma de polvo seco con excipientes tales como almidón o lactosa. El tamaño de partícula de Metoxaleno variarse dependiendo del método y grado de reducción del tamaño de partícula. Dado que, en general, la velocidad de disolución de un fármaco administrado por vía oral, que influye en la velocidad a la que entra el medicamento en el torrente sanguíneo, está relacionada con su tamaño de partícula, los intentos de aumentar la velocidad de disolución de methoxsalen, administrado en cápsulas, por reducción de su tamaño de partícula usando procedimientos estándar tales como la desagregación de ultrasonidos (micronización) o trituración fueron juzgados. Sin embargo, dado que los cristales Metoxaleno son suaves, como agujas y reactivo a fluir, estos procedimientos tienen varias características inaceptables. Así, en la trituración, la obstrucción de las pantallas es común, mientras que en la micronización utilizando la molienda de chorro de aire hay una considerable pérdida de fármaco. Además, el polvo en el aire como resultado de estos procedimientos de molienda puede ser peligroso para los operadores debido a la naturaleza irritante de methoxsalen tanto en la piel y las membranas mucosas. Incluso usando las técnicas anteriores con sus inconvenientes, un nivel de methoxsalen en la sangre sólo se podía lograr unas dos horas después de la administración oral. El tratamiento de radiación ultravioleta posterior de un paciente tuvo que ser diferida hasta que se logró este nivel máximo en sangre, causando mucha incomodidad para el paciente. La necesidad de una forma de dosificación oral que contiene metoxsaleno en un intervalo de tamaño de partícula fino (por ejemplo, 1-300 micras) es, por lo tanto, evidente. Se sabía que la tasa de disolución de la griseofulvina antibiótico podría incrementarse significativamente mediante la incorporación en masas fundidas con un polietilenglicol (PEG 6000). Sin embargo, la griseofulvina en la masa fundida solidificada estaba en la forma amorfa (Chiou y Riegelman, J. Pharm Sci 58, No. 12, 1505-1510;.. 59, No. 7, 937-942; 60, No. 9, 1377 -1380). La patente de EE. UU.. No. 3.972.999 da a conocer una masa fundida de griseofulvina amorfo y ciertos poliglicólidos. Breve descripción de la invención Esta invención se refiere a formas de dosificación oral metoxsalen mejorado, y métodos para su preparación, que utilizan una dispersión sólida de partículas finas sized metoxsaleno en un soporte inerte o matriz. Esta combinación de dispersión sólida de los methoxsalen insolubles en agua con un portador inerte soluble en agua se consigue disolviendo el fármaco en el glicol (s) o en la mezcla fundida de los glicoles, el enfriamiento de la mezcla resultante a temperatura ambiente y la molienda de la composición de un intervalo de tamaño de partícula deseado. La composición resultante se puede añadir solo para cápsulas de gelatina o se puede mezclar con adyuvantes farmacéuticos y añadirse a las cápsulas o se comprime en comprimidos. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Metoxaleno es eficaz, en composiciones para uso oral, en la respuesta de la piel humana a la luz de longitud de onda ultravioleta. Por lo tanto, metoxsalen es útil en el tratamiento de enfermedades tales como la piel vitiligo y psoriasis. Estas composiciones methoxsalen comprenden dispersiones de partículas de tamaño fino methoxsalen en un soporte inerte o matriz - una dispersión logrado mediante la combinación de la methoxsalen con un portador inerte soluble en agua, insoluble en agua. Los ingredientes se funden o fusionan juntos y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. La composición se muele hasta el rango de tamaño de partícula deseado. El material de soporte inerte, soluble en agua se disuelve rápidamente cuando se expone al agua o fluidos gastrointestinales con la liberación del fármaco finamente dispersa en micras o submicrométrico rango de tamaño de partícula. Por lo tanto, si se administra por vía oral a un sujeto, el methoxsalen, en micras o submicras rango de tamaño de partícula, se absorbe rápidamente por vía sistémica. Esta rápida absorción permite el control de la administración y la dosis del medicamento en el consultorio del médico en lugar de en el hogar o lugar de trabajo de un sujeto. Además, existe un tiempo de retardo mínimo antes de la iniciación de la irradiación ultravioleta. A medida que el, material inerte soluble en agua portador, un polietilenglicol o una mezcla de glicoles de polietileno se ha encontrado que es superior tanto en la dispersión de methoxsalen por el método de fusión y en el aumento de la velocidad de disolución de methoxsalen en el fluido gastrointestinal y, por lo tanto, en la sangre. glicoles de polietileno son poliglicoles de etilenglicol - polímeros de óxido de etileno y agua de la fórmula HOCH 2 (CH 2 OCH 2) n CH 2 OH en la que el valor de n varía de 8 a aproximadamente 200. El peso molecular de los glicoles de polietileno puede intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 9000. Los glicoles de polietileno se clasifican por su peso molecular, por ejemplo, PEG 6000 tiene un peso molecular promedio de entre 7.000 y 9.000. Otros polietilenglicoles adecuados para uso en las composiciones de esta invención incluyen PEG 400 (peso molecular medio de entre 380 y 420), PEG 600 (peso molecular medio de entre 570 y 630), PEG 4000 (peso molecular promedio de entre 3.000 y 3.700 ) y similares. polietilenglicoles preferidos son PEG 400, PEG 4.000 y PEG 6.000. Además, los derivados metoxi de polietilenglicoles tales como polietilenglicol 350 metoxi, metoxi polietilenglicol 550 y la metoxi 750 se pueden utilizar como el material de soporte soluble en agua en las composiciones de esta invención. La cantidad de polietilenglicol en las composiciones de dosificación oral puede oscilar, en porcentaje en peso, de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 97,5 por ciento. La concentración de methoxsalen en las composiciones puede variar, en porcentajes en peso basado en el peso total de la composición, de aproximadamente 0,025 por ciento en peso a aproximadamente 10,5 por ciento en peso. adyuvantes farmacéuticos o excipientes que se pueden mezclar con las composiciones de esta invención incluyen tensioactivos tales como (monooleato de sorbitán polietileno, ICI) polisorbato 80, metilparabeno (hidroxibenzoato de metilo) y propilparabeno (hidroxibenzoato de propilo); diluyentes tales como lactosa; aglutinantes y disgregantes tales como celulosa microcristalina y similares; deslizantes-lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y los antioxidantes como y de grado alimenticio tales como hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, dl-alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo y similares. Las formulaciones pueden contener, en porcentajes en peso basado en el peso total de la formulación, de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 5,0 por ciento de tensioactivo; de aproximadamente 30 a aproximadamente 97 por ciento de un diluyente y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 por ciento de un agente de deslizamiento-lubricante. La cantidad de antioxidante de calidad alimentaria añadido puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3,0 por ciento. En los estudios in vivo en perros, utilizando las composiciones de esta invención en formas de dosificación encapsuladas, los niveles máximos de metoxsalen en la sangre han sido obtenidos en aproximadamente una media a una hora, en comparación con dos horas para las formas de dosificación encapsuladas convencionales disponibles en el mercado. Por lo tanto, en la terapia PUVA, la irradiación de luz ultravioleta podría iniciarse 2 a 4 veces anterior utilizando las composiciones de esta invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Se prepararon cápsulas de gelatina blanda que contienen la siguiente composición: En cada formulación, el polietilenglicol, o sus mezclas, se calentaron a fusión (alrededor de 60 ° C). El metoxsalen se añadió a esta masa fundida y se disuelve en el mismo por el calentamiento de la masa fundida a aproximadamente 105 ° C. La solución Metoxaleno se añadió lentamente a la lactosa en un mezclador planetario y bien dispersa. La mezcla resultante se molió y se tamizó a un polvo de malla 80-200. La celulosa microcristalina, estearato de magnesio y, en la Formulación D, se añadieron y se mezclaron el almidón de maíz. Las formulaciones se comprimen entonces en comprimidos. Las siguientes formulaciones se prepararon usando los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores. Mg / cápsula Ingrediente E E-1 E-2 F F-1 Las formulaciones E y F se compararon con una formulación comercial (10 mg. Metoxsalen y 390 mg de almidón de maíz por cápsula) en estudios in vivo en perros. Para estos estudios, se utilizaron tres perros. Ellos se mantuvieron en ayunas durante 24 horas antes de la administración de los fármacos. Metoxaleno, en las diferentes formulaciones, se administró en forma de cápsulas per os. Las muestras de sangre se obtuvieron durante un periodo de tiempo de 0 horas a 48 horas después de la administración del fármaco. Los resultados se tabulan a continuación.