Imiquimod 40

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El imiquimod se aplica tópicamente: Un modificador de la respuesta inmune Novela S. Tyring, MD, PhD Departamentos de Dermatología y Microbiología / Inmunología, Universidad de Texas Medical Branch en Galveston, Texas, EE. UU. Imiquimod (S-26308, R-837) (1- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4 amina), un modificador de la respuesta inmune, fue aprobado como una crema al 5% (Aldara, 3M Pharmaceuticals) por la FDA de Estados Unidos en febrero de 1997, para el tratamiento de las verrugas genitales y perianales. la actividad del fármaco se debe principalmente a la inducción de interferón alfa (IFN ha demostrado la utilidad, y donde es necesaria la mejora de la inmunidad mediada por células. Fase II de estudios clínicos presentados recientemente demostrado eficacia en el tratamiento de lesiones inducidas por UV en la piel, el carcinoma de células basales, y queratosis actínica. Los estudios de casos han reportado beneficios en el tratamiento de molusco y en la prevención de los queloides después de la cirugía. Palabras clave: imiquimod, modificador de la respuesta inmune, verrugas La respuesta Th1 CMI es muy eficaz en la mayoría de las personas para el control de infecciones virales y tumores. Por ejemplo, la varicela es casi universal y después de un brote, el virus de la varicela zoster responsable se realiza en los ganglios de la raíz dorsal por el resto de la vida del individuo. Por lo general, no aparecen nuevas lesiones, excepto en los de 20% de las personas que finalmente desarrollan el herpes zóster. En otro ejemplo, los estudios epidemiológicos informan el Virus del Papiloma Humano (VPH) es una infección que ocurre frecuentemente con 50- 75% de los adultos sexualmente activos que tienen una respuesta de anticuerpos al virus. 1 Un 15% de estos individuos son portadores del virus y un brote grave de las verrugas puede ocurrir si la respuesta inmune celular se suprime debido a las drogas de rechazo anti-injerto después de un trasplante, quimioterapia contra el cáncer, la adquisición de la infección por VIH, o en algunos casos, el embarazo . Las verrugas genitales, la enfermedad de transmisión sexual viral más común, fue elegido como el primer objetivo clínico para el imiquimod porque inyectable interferón alfa (IFN) había demostrado algún beneficio, y las terapias actuales no habían satisfecho las necesidades de los médicos o los pacientes. la insatisfacción del paciente fue significativo debido al dolor, la destrucción del tejido, las altas tasas de recurrencia, los gastos y el tiempo requerido para el tratamiento. Además, los tratamientos actuales sólo se concentraron las verrugas visibles y no tratan la infección por VPH subyacente. Los resultados publicados indican que las biopsias de verrugas de estos pacientes mostraron poco reconocimiento inmunológico, pero las biopsias de verrugas sometidos a la regresión espontánea mostraron infiltración celular monocítica y el aumento de la expresión de citoquinas Th1. 2,3 Se observaron resultados similares en pacientes tratados con interferón. 4 Mecanismo de acción El mecanismo bioquímico exacto de acción de imiquimod no se conoce. Sin embargo, los estudios han reportado las siguientes pruebas: En las células humanas mononucleares de sangre periférica (PBMCs), específicamente monocitos, imiquimod en una baja concentración de 1- 5), MIP-1Я, y la proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP-1). 5,6 La aplicación tópica de la formulación de crema 1% o 5% de imiquimod a la piel de ratones sin pelo aumenta IFN en la piel en el sitio de tratamiento. 7,8 El tratamiento tópico de los ratones sin pelo con imiquimod hace que las células de Langerhans en la piel para agrandar, aparecen activados y migrar del sitio de tratamiento a los ganglios linfáticos regionales. 9 Estas células activadas pueden mejorar la presentación de antígenos a Tcells. Imiquimod ha demostrado ser eficaz en modelos animales contra un número de infecciones virales y una variedad de tumores trasplantables. 10,11 La duración de la actividad antiviral tiene una duración de 3-4 días después de cada administración de imiquimod oral y se correlaciona con la elevación de oligoadenilato sintetasa (2 ', 5'-AS) la actividad, aunque este aumento es indirecta a través de la producción de IFN. 12 elevada 2 ', 5'-como se observó en el suero de ratones, ratas, cobayas, monos y humans7 de 24-72 horas después del tratamiento oral. La actividad antitumoral de imiquimod también se observa en un número de modelos de tumores de ratón trasplantables 13 Gran parte de este efecto antitumoral se bloquea por la administración de anticuerpos a IFN. Imiquimod fue eficaz en la inhibición de crecimiento de la MCF-7 de tumor de mama humano cuando se trasplantan en ratones desnudos que carecen de células T, lo que indica que de forma aguda, no se requieren células T por sus efectos antitumorales. 13 A pesar de que no estimula las células T para dividir, ni inducir directamente citoquinas de células T, tales como IL-2, IL-4 o IL-5, imiquimod puede estimular indirectamente la producción del 1 de citoquinas tipo T helper (Th1), IFN en respuesta a imiquimod. Imiquimod se informó para inhibir la producción de la citoquina Th2 IL-5 en los dos sistemas de ratón y célula humana, y como resultado, también se ha encontrado para inhibir tanto el antígeno como la eosinofilia inducida por Sephadex en varios modelos animales. 17 Los resultados de un ensayo de fase I, doble ciego, de grupos aleatorizado, paralelo realizado en seres humanos mostraron que todos los pacientes tratados con imiquimod tenían un mRNAs, las citoquinas se encontró previamente ser inducida por imiquimod en estudios en animales y en estudios 7,10,19,20 PBMC humanos . 5,6 Imiquimod puede ser útil en enfermedades atópicas, así como otras enfermedades en las que se necesita un aumento de la respuesta Th1. regresión de la verruga por imiquimod está asociada con una inducción de citocinas locales y infiltrados celulares que están involucrados con la generación de una respuesta inmune mediada por células. Resumen de los ensayos clínicos de eficacia Un estudio de fase II de 108 pacientes con verrugas genitales en comparación aplicación tópica de imiquimod crema al 5% de la crema del vehículo (véase la Tabla 1). 21 El grupo de imiquimod tenía 40% "eliminación de verrugas completa" en comparación con ningún "aclaramiento completo" en el grupo de vehículo. Además, hubo una reducción media del 90% en área de la verruga en el final del tratamiento en el grupo de imiquimod, pero ningún cambio en la zona de la verruga en el grupo tratado con vehículo. Los pacientes con lesiones totalmente despejados introducidos a 10 semanas de seguimiento período de observar la recurrencia de la verruga y el 81% del grupo tratado con imiquimod se mantuvo libre de la verruga. Un ensayo de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó la seguridad y eficacia de imiquimod crema al 5%, 1% en crema y el vehículo. 22 Las medidas de resultado principales fueron el número de pacientes que experimentaron la completa eliminación de todas las verrugas de línea de base y la recurrencia de la verruga. La reducción en el área de la verruga línea de base, la duración del tratamiento necesaria para eliminar las verrugas, y la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas también fueron monitoreados. Los pacientes con aclaramiento total verruga introducidos en un 12 semanas de seguimiento para supervisar la recurrencia. La diferencia entre la eficacia de la crema de 5% y el vehículo fue estadísticamente significativa (p0.0001). Los resultados utilizando 1% en crema no fueron significativamente diferentes de vehículo. El tiempo medio de desaparición total fue de 10 semanas, 12 semanas y 12 semanas, respectivamente. Las hembras tuvieron una mayor tasa espacio libre (77%, 46% y 28%, respectivamente) que los varones (40%, 10% y 6%, respectivamente), y las hembras tenían un tiempo más corto medio de desaparición (8 semanas) que los machos (12 semanas) en ambos grupos tratados con imiquimod. La mejor respuesta en las mujeres podría ser debido a varios factores, incluyendo la duración más corta de las verrugas en las mujeres (3.4 meses mediana) vs machos (6.7 meses mediana), mejor cumplimiento para las mujeres, o mejor absorción del fármaco en las mujeres. El tratamiento fue bien tolerado. eritema local fue la reacción adversa más común (67%, 26% y 24%, respectivamente), pero la mayoría de los pacientes no experimentaron ninguna o sólo reacciones inflamatorias locales leves. En un segundo ensayo de fase III la diferencia entre la eficacia de la crema de 5% y el vehículo también fue estadísticamente significativa (p0.0001), aunque en el aclaramiento de 1% vs el grupo de vehículo no lo era. Las tasas de recurrencia fueron 19% (9/48) para el grupo de imiquimod 5%, 17% (2/12) para el grupo 1%, y 0% (0/3) para el grupo de vehículo. La baja tasa de recurrencia en los grupos de vehículos no es sorprendente, ya que el mecanismo de eliminación espontánea demostró ser debido a reacciones cutáneas locales recognition.2,3 inmunes fueron más comunes y más graves con el tratamiento diario, pero no hubo reacciones adversas sistémicas. Los resultados fueron de nuevo mejor en las mujeres. Ambos regímenes de tratamiento 3 veces / semana y diarios eran aceptables para la seguridad y eficacia, sin embargo, en el análisis final, la mayoría de los pacientes prefirieron el 3 veces / semana régimen. 23 Un ensayo controlado con seguridad y eficacia del vehículo se realiza en pacientes VIH-positivas de verrugas genitales. 24 El objetivo principal de este estudio fue evaluar la seguridad de imiquimod crema al 5% en pacientes VIH-positivas. Un objetivo secundario fue evaluar la eliminación de verrugas y la reducción en el área de la verruga. No se observaron reacciones locales en la piel se observaron en la mayoría de los pacientes y sólo eritema leve se observó en la mayoría de los otros. La diferencia entre la eficacia de la crema de 5% y el vehículo no fue significativamente diferente. Sin embargo, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento para los pacientes que lograron una reducción de> 50% en el área de la verruga, el 38% de imiquimod, y 14% para el vehículo (p = 0,013). Esta fue una reducción clínicamente significativa en el área de la verruga ya que los aumentos en la zona de la verruga se ven con frecuencia en estos pacientes. Estos resultados sugieren que en pacientes con VIH, imiquimod induce la respuesta innata que detiene el crecimiento de verrugas y provoca reducción de la superficie de la verruga y puede, en parte, ser mediada IFN. Sin embargo, la eliminación de verrugas total reducido en pacientes con VIH en comparación con los pacientes inmunocompetentes de verrugas genitales sugiere un papel para las respuestas de células T en el aclaramiento inicial de verrugas, así como en la protección a largo plazo a partir de la recurrencia. Imiquimod tiene un perfil de seguridad aceptable en pacientes con VIH y SIDA. mecanismo de Imiquimod de acción también debe ser eficaz para el tratamiento de otras infecciones de la piel crónica por virus tales como verrugas comunes, verrugas plantares, infección por el virus herpes simplex, y el molusco contagioso, así como tumores de la piel. Pequeños estudios han informado de éxito en el tratamiento del molusco, 25,26 y un informe de caso muestra el tratamiento de un paciente con verrugas planas faciales recalcitrantes. 27 Los resultados de un pequeño estudio piloto de imiquimod crema al 5% en pacientes con la enfermedad de Bowen mostraron que 14 de 16 pacientes borran sus lesiones. 28 Un estudio piloto demostró el éxito en el tratamiento del carcinoma de células basales, se informó recientemente de los 29 y los resultados de la Fase II (Geisse, comunicación personal, 2000 Oct). También se informó de los resultados de fase II para la queratosis actínica (Stockfleth, comunicación personal, 2000 Oct). Otros tumores de la piel que podrían responder incluyen sarcoma y linfoma cutáneo de células T de Kaposi, ya que se ha informado para responder a la terapia con interferón. 30,31 Desde imiquimod inhibe las respuestas Th2 en modelos animales preclínicos, basado atópica inflamación de la piel tales como dermatitis atópica también podría beneficiarse. Otras condiciones que han respondido al imiquimod aplicado tópicamente incluyen alopecia areata (Stockfleth, comunicación personal, 2000 Oct) y queloides (Berman, comunicación personal, 2000 OCT). Otro posible uso de estos medicamentos es la aplicación con una vacuna para la actividad adyuvante. Se espera que las imidazoquinolinas para mejorar una respuesta Th1 a la vacuna, lo que podría ser beneficioso para las vacunas de virus o tumor. la aplicación del fármaco por vía tópica o por vía transdérmica podría explorarse con la vacuna inyectable. Por otra parte, la inflamación de la piel debido a las respuestas excesivas Th1, tales como psoriasis y dermatitis de contacto, podría empeorarse por el tratamiento tópico con imiquimod. El imiquimod es única en ser un inductor de citoquinas tópicamente activo y estimulante para la respuesta CMI. Conclusión regresión de la verruga por imiquimod está asociada con una inducción de citocinas locales y infiltrados celulares que están involucrados con la generación de una respuesta inmune mediada por células. Estos resultados en seres humanos son consistentes con los resultados reportados preclínicos en modelos animales. En general, imiquimod aplicado tópicamente es un modificador de la respuesta inmune que sería una adición útil a los fármacos que se pueden utilizar para el tratamiento de condiciones crónicas significativas de la piel. Como tal, imiquimod aplicado tópicamente, representa una nueva clase de drogas. referencias Koutsky L. 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Zeina, et al, en el British Journal of Dermatology1 informó que utilizaron una combinación de luz azul de metileno y visible contra una variedad de especies microbianas representante de las que se encuentran en la piel de la salud y la enfermedad. Se determinaron los valores de eliminación de estas especies (es decir, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium minutissimum, Propionibacterium acnes, y Candida albicans) y encontraron que era proporcional a la intensidad de la luz utilizada. Todas las especies microbianas de prueba fueron susceptibles a la APDT, pero las especies eucariotas (C. albicans) fue mucho menos susceptibles que eran las bacterias procariotas. La hipótesis de que las razones de esto podría ser debido a la presencia de una membrana nuclear, creando una barrera adicional, o también pueden reflejar diferencias en el tamaño celular / volumen. especies de Candida son alrededor de 25 a 50 veces más grande que la especie de ensayo bacterianas. Otros investigadores estudiaron el efecto de la terapia fotodinámica con luz en el rango azul-violeta (407-420nm) de P. acnes en 35 pacientes2,3 Después de 8 tratamientos, el 80% de los sujetos mostraron una mejora significativa en su acné. UV fue totalmente bloqueado y no se observaron efectos secundarios. Estos informes iniciales indican que PDT podría ser utilizado como un procedimiento seguro y eficaz que permita el éxito del tratamiento de control de una variedad de enfermedades de la piel microbios asociado. Referencia Zeina B, Greenman J, Purcell WM, Das B. Muerte de especies microbianas cutáneas por la terapia fotodinámica. Brit J Dermatol 144: 274-8 (2001). Harth Y, M Ellman, Shalita AR. fototerapia del acné - 3 estudio clínico. Una presentación de póster en la 59ª reunión anual de la Academia Americana de Dermatólogos, marzo de 2001, en Washington DC. Harth Y, M Ellman, Shalita AR. La fototerapia para el acné. Una presentación de póster en la 59ª reunión anual de la Academia Americana de Dermatólogos, marzo de 2001, en Washington DC. Registro Nacional Establecido para los pacientes con alopecia areata La alopecia areata es una enfermedad autoinmune que afecta a más de 4 millones de personas sólo en los EE. UU., y cuyo principal síntoma es la pérdida del cabello sin explicación. El Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMS) ha establecido un registro nacional de pacientes para proporcionar la historia médica y familiar con tres formas principales de esta enfermedad son: alopecia areata (caída del cabello del cuero cabelludo irregular) alopecia total (100% cuero cabelludo pérdida de cabello) alopecia universal (100% cuero cabelludo y pérdida de vello corporal). Las familias con varios miembros afectados serán especialmente útil para localizar el gen o los genes asociados con esta condición. El registro servirá como enlace entre las familias afectadas y los investigadores que están interesados ​​en el estudio de este trastorno y sirven como una fuente central de información para facilitar la investigación. El reclutamiento de pacientes se prevé que comenzará en el otoño de 2001, y se limita a los residentes de los EE. UU.. El contacto del registro es: Madeline Duvic, MD. Teléfono: 713-792-5999 Fax 713-794-1491 Correo electrónico: alopeciaregistry@mdanderson. org En este asunto: