Lamivudina 15

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Todo sobre Drogas, en vivo, por el doctor Anthony MELVIN Crasto, Worlddrugtracker, millones Ayudar, 9 millones de visitas en Google, límites de empuje, 2,5 lakh más conexiones en todo el mundo, 10 lakh y vistas en este blog en 211 países, las opiniones expresadas son mi personal y en ningún sentido sugerir los puntos de vista de la organización profesional o la empresa que represento, utilizar las teclas Ctrl + Y CLAVE para ampliar Ver BLOG Número de registro CAS: 134678-17-4 Nombre CAS: (2 R-cis) -4-amino-1- [2- (hidroximetil) -1,3-oxatiolan-5-il] -2 (1 H) pirimidinona Nombres adicionales: (-) - 2 ¢ desoxi-3 ¢ - thiacytidine; (-) - 1 - [(2 R, 5 S) -2- (hidroximetil) -1,3-oxatiolan-5-il] citosina; 3 ¢ - tia-2 ¢, ¢ 3 - dideoxycytidine; 3TC Fabricantes GR-109714X Marcas registradas: Epivir (GSK); Zeffix (GSK) Fórmula molecular: C8H11N3O3S Peso molecular: 229,26 Porcentaje Composición: C 41,91%, H 4,84%, N 18,33%, O 20,94%, S 13,99% Propiedades: Cristales de etanol a ebullición. pf 160-162 °. [A] D21 -135 ° (c = 0,38 en metanol). Soly en agua (20 °): Punto de fusión: pf 160-162 ° Rotación óptica: [a] D21 -135 ° (c = 0,38 en metanol) Palabras clave: antivirales; Purinas / pirimidinonas; Inhibidor de la transcriptasa inversa. Es de la clase nucleósido análogo inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI). Se comercializa en los Estados Unidos bajo los nombres comerciales Epivir Epivir-HBV y. Se encuentra en la Lista Mundial de Organizaciones de Salud de Medicamentos Esenciales. una lista de los medicamentos más importantes que se necesitan en un sistema básico de salud. [2] A partir de 2015, el costo de un mes típico de la medicación en los Estados Unidos es más de 200 USD. [3] Los usos médicos Lamivudina se ha utilizado para el tratamiento de hepatitis B crónica a una dosis más baja que para el tratamiento de VIH / SIDA. Mejora la seroconversión de antígeno e de la hepatitis B positivo y también mejora la estadificación histología del hígado. El uso a largo plazo de la lamivudina conduce a la aparición de un mutante del virus de la hepatitis B resistente (YMDD). A pesar de esto, lamivudina todavía se utiliza ampliamente como es bien tolerado. Resistencia En el VIH, alta resistencia nivel se asocia con la mutación M184V / I en el gen de la transcriptasa inversa según lo informado por Raymond Schinazi. El estudio Colate ha sugerido que no hay ningún beneficio de continuar el tratamiento con lamivudina en pacientes con resistencia a lamivudina. [4] Una mejor explicación de los datos es que la lamivudina sigue teniendo un efecto anti-viral parcial incluso en presencia de la mutación M184V. En la hepatitis B, la resistencia a lamivudina fue descrito primero en el YMDD (tirosina aspartato aspartato) locus del gen de la transcriptasa inversa del VHB. El gen de la transcriptasa inversa del VHB es de 344 aminoácidos de largo y ocupa los codones 349 a 692 en el genoma viral. Las mutaciones de resistencia más comúnmente encontrados son M204V / I / S. [5] El cambio en la secuencia de aminoácidos de YMDD a YIDD resultado en una reducción de 3,2 veces en la tasa de error de la transcriptasa inversa, que se correlaciona con una desventaja importante crecimiento del virus. Otras mutaciones de resistencia son L80V / I, V173L y L180M. [6] Mecanismo de acción La lamivudina es un análogo de citidina. Puede inhibir ambos tipos (1 y 2) de la transcriptasa inversa del VIH y también la transcriptasa inversa del virus de la hepatitis B. Se fosforila a metabolitos activos que compiten por incorporación en el ADN viral. Inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH de forma competitiva y actuar como un terminador de cadena de la síntesis de ADN. La falta de un enlace fosfodiéster 3 esencial para la elongación de la cadena de ADN, y por lo tanto, el crecimiento de ADN viral se termina. Lamivudina se administra por vía oral, y se absorbe rápidamente con un bio-disponibilidad de más del 80%. Algunas investigaciones sugieren que la lamivudina puede atravesar la barrera hematoencefálica. Lamivudina se da a menudo en combinación con zidovudina. con el que es altamente sinérgica. tratamiento Lamivudina se ha demostrado que restaurar la sensibilidad a la zidovudina de VIH previamente resistente. La lamivudina no mostró evidencia de carcinogenicidad o mutagenicidad en estudios in vivo en ratones y ratas con dosis de 10 a 58 veces superiores a las utilizadas en humanos. [7] Historia Racémica de BCH-189 (la forma menos se conoce como lamivudina) fue inventado por el Dr. Bernard Belleau, mientras que en el trabajo de la Universidad McGill y el Dr. Paul Nguyen-Ba en la sede en Montreal IAF Biochem International, Inc. laboratorios en 1988 y el enantiómero menos aislado en 1989. Las muestras fueron enviadas primero al Dr. Yung-Chi Cheng, de la Universidad de Yale para el estudio de su toxicidad. Cuando se utiliza en combinación con AZT, descubrió que la eficiencia Lamivudines en la inhibición de la transcriptasa inversa. [8] La combinación de lamivudina y AZT aumentó la eficacia en la inhibición de una enzima del VIH utiliza para reproducir su material genético. Como resultado, la lamivudina se identificó como un agente menos tóxico a las mitocondrias de ADN que otros fármacos retrovirales. [9] Lamivudina fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 17 de noviembre de 1995, para su uso con zidovudina (AZT) y de nuevo en 2002 como un medicamento administrado una vez al día. El quinto medicamento antirretroviral en el mercado, que era la última INTI durante tres años, mientras que el proceso de aprobación cambió a inhibidores de la proteasa. De acuerdo con el informe anual de los fabricantes de 2004, su patente expirará en los Estados Unidos en 2010 y en Europa en 2011. En septiembre de 2014, el Dr. Gorbee Logan, un médico de Liberia, informó de los resultados positivos, mientras que el tratamiento de la enfermedad de virus del Ébola con lamivudina. De los 15 pacientes tratados con el antiviral, 13 (los tratados dentro del tercer al quinto día de los síntomas que se manifiesta) sobrevivió a la enfermedad y se declaró libre de virus; los casos restantes (tratados a partir del quinto día o más tarde) murieron. [10] [11] Presentación Epivir 150 mg o 300 mg comprimidos (GlaxoSmithKline; EEUU y Reino Unido) para el tratamiento del VIH; Epivir-HBV tabletas de 100 mg (GlaxoSmithKline; sólo en EE. UU.) para el tratamiento de la hepatitis B; Zeffix 100 mg comprimidos (GlaxoSmithKline, sólo Reino Unido) para el tratamiento de la hepatitis B. 3TC 150 mg comprimidos (GlaxoSmithKline; Sudáfrica) para el tratamiento del VIH; La lamivudina también está disponible en combinaciones fijas con otros medicamentos contra el VIH: Lamivudina (I) (CAS No. 134678-17-4) se conoce químicamente como (-) - [2R, 5S] -4 T amino - 1 [2- (hidroximetil) - 1, 3 - oxathiolan-5-il] -2 (1 H) pirimidin-2-ona. Lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa se usa solo o en combinación con otras clases de fármacos anti-VIH en el tratamiento de la infección por VIH. Está disponible comercialmente como una composición farmacéutica con el nombre comercial EPIVIR ®. comercializado por GlaxoSmithKline, y está cubierto bajo US 5.047.407. Esta molécula tiene dos estéreo-centros, dando así lugar a cuatro estereoisómeros: (±) - cis lamivudina y (±) Lamivudina. El isómero farmacéuticamente activo sin embargo es el (-) - cis isómero que tiene la configuración absoluta [2R, 5S] como se muestra en la Fórmula (I). De Estados Unidos 5.047.407 describe los derivados de 1,3-oxatiolano; sus geométricos (cis / trans) e isómeros ópticos. Esta patente describe la preparación de la lamivudina como una mezcla de isómeros cis y trans (que se muestran en el esquema I). Los diastereómeros obtenidos se convierten en derivados de N-acetilo antes de la separación por cromatografía en columna usando acetato de etilo y metanol (99: 1); Sin embargo, esta patente guarda silencio sobre además la resolución del isómero cis deseado a la (-) - [2R, 5S] - cis-lamivudina. En segundo lugar, ya que el grupo es un grupo etoxi mala partida, la condensación de la citosina con el compuesto VI da un rendimiento pobre, es decir, el 30 al 40%, del compuesto VII. En tercer lugar, la separación cromatográfica que se ha conseguido sólo después de la acetilación requiere una etapa adicional de de-acetilación de la cis - (±) - isómero. Además, la separación de grandes volúmenes de un compuesto por cromatografía en columna hace que el proceso no deseable en una escala comercial. (+/-) Cis (+/-) cis Lamivudina (VIII) Esquema 1 Se han realizado esfuerzos en el pasado para superar las deficiencias de bajo rendimiento y enriquecimiento de los enantiómeros, hi en general, ha habido dos enfoques para sintetizar (-) - [2R, 5S] - cis-lamivudina. Un enfoque implica la síntesis estereoselectiva, algunos ejemplos de los cuales se discuten a continuación. De Estados Unidos 5.248.776 describe un proceso para la síntesis asimétrica de enantioméricamente puro β-L - (-) - l, 3-oxathiolone-nucleósidos a partir de 1,6-ópticamente puro thioanhydro-L-gulosa, que a su vez se pueden preparar fácilmente a partir de L - gulosa. La condensación del derivado de 1,3-oxatiolano con la base heterocíclica se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis, lo más preferiblemente SnCl 4, para dar el [2R, 5R] y [2R, 5S] diastereómeros que luego se separó cromatográficamente . De Estados Unidos 5.756.706 se refiere un proceso en el que se esterifica el compuesto A y se reduce al compuesto B. El grupo hidroxi se convierte entonces en un grupo saliente (como acetilo) y los derivados de cis y trans-2R-tetrahidrofurano se trata con una base de pirimidina, como N - acetylcytosine, en el triflato de trimetilsililo presencia para dar el compuesto C en la proporción diastereomérica 4: 1 de isómeros cis y trans. Disolviendo el compuesto C en una mezcla de 3: 7 de acetato de etilo-hexano separa el isómero cis. El producto que contiene predominantemente el isómero cis-2R, 5S y algunos trans-2R, 5R compuesto se reduce con NaBH 4 y se sometió a cromatografía en columna (30% de MeOH-EtOAc) para dar el compuesto a continuación. De Estados Unidos 6.175.008 describe la preparación de lamivudina por reacción de dímero mercaptoacetaldehyde con glioxalato y además con base de pirimidina sililada para dar principalmente el isómero cis mediante el uso de un ácido de Lewis apropiado, como TMS - I 5 TMS-TF, TiCl4 etcétera. Sin embargo, la estereoselectividad no es absoluta y, aunque se obtiene el isómero cis en exceso, este proceso todavía requiere su separación del isómero trans. La separación de los diastereómeros Js hecho por acetilación y separación cromatográfica seguida de desacetilación. Además la separación de los enantiómeros del isómero cis no se menciona. De Estados Unidos 6.939.965 da a conocer la glicosilación de 5-fluoro-citosina con el compuesto F (configuración: 2R y 2S) La glicosilación se lleva a cabo en presencia de TiCl 3 (OiPr) que es estereoselectiva y se obtiene el cis-2R, 5S-isómero en exceso sobre el trans 2S, 5S-isómero. Estos diastereoisómeros se separan luego por cristalización fraccionada. De Estados Unidos 6.600.044 se refiere un método para la conversión de la no deseada trans-l, 3-nucleósido de oxatiolano en el isómero cis deseado mediante un método de anomerizatioή o transglicosilación y la separación de la forma-hidroxi protegido de cis-, trans - (-) - nucleósidos de cristalización fraccionada de sus sales de hidrocloruro, hidrobromuro, metanosulfonato. Sin embargo, estos isómeros cis-trans ya tienen la configuración [R] en C2 y sólo difieren en su configuración en C5; es decir, los isómeros son [2R, 5R] y [2R, 5S]. Por lo tanto la separación diastereomérica produce directamente el deseado [2R, 5S] enantiómero de lamivudina. En el segundo enfoque para preparar Lamivudine enantioméricamente puro la resolución de mezclas racémicas de nucleósidos se lleva a cabo. De Estados Unidos 5.728.575 proporciona uno de estos métodos mediante el uso de la hidrólisis enantioselectiva mediada por enzima de los ésteres de la fórmula en el que, representa la base de purina o pirimidina. enantioméricamente puro 1,3-oxatiolano-nucleósidos. Tres métodos se sugieren en esta patente, que son: 1. Separación del éster no hidrolizado más lipófilos por extracción con disolvente con una de una amplia variedad de disolventes orgánicos no polares. 2. La liofilización seguida por extracción en MeOH o EtOH. 3. El uso de una columna de HPLC diseñada para separaciones quirales. En otro de sus aspectos, esta patente también se refiere al uso de la enzima desaminasa desoxicitidina cytidine-, que es específico para el enantiómero, Λo catalizar la desaminación del resto de citosina y convirtiendo de este modo a uridina. Por lo tanto, el enantiómero que permanece sin reaccionar todavía es básico y se puede extraer mediante el uso de una solución ácida. Sin embargo, los métodos anteriores sufren de los inconvenientes siguientes, (a) Hidrólisis enzimática establece abajo limitaciones en la elección de disolventes: disolventes de alcohol no se pueden utilizar ya que desnaturalizan enzimas. (B) La liofilización en una escala industrial es tedioso, (c) columna quiral separaciones cromatográficas son caros. WO 2006/096954 describe la separación de enantiómeros protegido o no protegido de los nucleósidos cis de fórmula a continuación mediante el uso de un ácido quiral para formar sales diastereómeras que se aíslan por filtración. Algunos de los ácidos utilizados son R - (-) - Ácido canforsulfónico, L - (-) - ácido tartárico, L - (-) - ácido málico, etcétera. Sin embargo, la configuración de estos CEI-nucleósidos son [2R, 4R] y [2S, 4S] como la base heterocíclico está unido en la posición 4 del anillo de oxatiolano y la estéreo-estructura global de la molécula cambia a la de la 2 anillo de oxatiolano, 5-sustituido. Por lo tanto, se describen varios métodos para la preparación de lamivudina. Sin embargo no se menciona en la técnica anterior acerca de la separación de un par enantiomérico, o bien cis - (±) o trans - (±), a partir de una mezcla que contiene cis - [2R, 5S], [2S, 5R] y trans - [2R, 5R], [2, 5] isómeros. Además, también hay una necesidad de proporcionar la resolución de los isómeros cis - (±) para dar el enantiómero deseado en alta pureza óptica. CN 1223262 (Deng et aϊ) enseña la resolución de una cierta clase de compuestos llamados prazoles mediante el uso de compuestos de acogida quirales tales como dinaphthalenephenols (BINOL), diphenanthrenols o derivados de ácido tartárico. El método consiste en la formación de un complejo 1: 1 entre el host quiral (BINOL) y uno de los enantiómeros, la molécula huésped. El otro enantiómero permanece en solución. (S) - omeprazol, que es farmacéuticamente activo como un inhibidor muy potente de la secreción de ácido gástrico, se ha aislado a partir de su mezcla racémica de esta manera mediante el uso de S-BINOL. BINOLes es un ligando quiral versátil que ha encontrado su utilidad en diversas reacciones que implican la síntesis asimétrica (Noyori, R. asimétrica en Catálisis Orgánica Síntesis) y la resolución óptica (Cram, D. J. y otros, J. Org. Chem. 1977, 42, 4173- 4184). Algunas de estas reacciones incluyen reacciones de oxidación y reducción BINOL mediada, C-C reacciones de formación de enlace tales como la reacción aldólica, adición de Michael, reacción de Mannich etcétera (Brunei Chem. Rev. 2005 105, 857-897) y la resolución cinética, la resolución por la inclusión de complejos etcétera. BINOLes, o bien, l, l, será menos estable por razones estéricas y esto constituye la base de su separación. Es evidente a partir de la literatura citada que existe una necesidad de (a) sintetizar Lamivudine por un proceso que requiere reactivos menos costosos, menos peligroso y fácilmente disponibles, y (b) lograr buenos rendimientos con superior calidad de producto sin tener que recurrir a cromatografía en columna como un medio de separación, con lo que el proceso de fabricación de Lamivudina más aceptables industrialmente. Idealmente, la síntesis química de las API comienza a partir de bloques de construcción de bajo costo, simples o RMS que se utilizan para múltiples propósitos y que están disponibles en la industria química fina, aunque algunos requieren RM poco comunes que contribuyen significativamente al coste de fabricación de la API. RM se convierten en API por procedimientos en varias etapas de la ruptura de enlaces químicos viejos y hacer otros nuevos. Una síntesis de 3TC se muestra en. En la secuencia de siete pasos, seis pasos implican la ruptura de enlaces químicos existentes y creando otros nuevos para construir la arquitectura molecular de la API. La recristalización final de una API es un paso crítico; en esta etapa la forma cristalina de la API se determina y sustancias relacionadas (impurezas) se han eliminado o reducido a niveles aceptables. APIs a menudo se muelen en una etapa final de manera que su distribución de tamaño de partícula (PSD) cae dentro de los límites especificados. La forma cristalina y PSD de una API deben ser controlados, ya que estas propiedades son a menudo crítico para la formulación, la disolución, la absorción y la biodisponibilidad de un fármaco. La biodisponibilidad es la fracción de la dosis del fármaco que alcanza la circulación sistémica (es decir, está presente en el plasma sanguíneo) después de la administración. Por definición, un medicamento es 100% biodisponible cuando se administra mediante inyección; medicamentos para la ART se toman todos los días y la administración por inyección no es posible. El costo del tratamiento antirretroviral es absolutamente fundamental para garantizar el acceso de los PIBM. El coste de fabricación de un API depende del coste de los MR, el coste de los gastos generales y mano de obra (OHL) y la demanda de volumen para el producto. OHL incluye la inversión de capital para construir una planta de fabricación y los costos de operación, incluidos el personal y la energía, la eliminación de residuos y el costo final de la clausura de la instalación. El aumento de la demanda de volumen generalmente disminuye la contribución costo de la RM y OHL. Se requieren considerables volúmenes de producción para obtener economía de escala completa. La producción de 1-5 toneladas métricas por año es sustancialmente más caro por kilogramo de producir 100 toneladas métricas de una API. Hay un límite práctico de aproximadamente 50-100 toneladas métricas / año a partir del cual las reducciones de costos son modestos con aumento de volumen, pero este límite práctico se refiere a los volúmenes de medicamentos fabricados en cualquier planta de fabricación única. Las excepciones a estas generalizaciones se producen, lo más a menudo cuando la demanda excede la capacidad, ya sea de fabricación existente para una API específica o la disponibilidad de los MR críticos. Las excepciones que se han producido incluyen la escasez de β-timidina para la producción de AZT y un apretón de la disponibilidad y el precio de la adenina como material de partida para la TDF. Otro factor que contribuye a los costos de RM y OHL es la eficiencia de una síntesis química. Dado que los costos de operación de una planta de fabricación pueden ser 2.000 dólares / h, el número de pasos o el tiempo de procesamiento de una síntesis química afecta a los costes de fabricación. La eficiencia de una síntesis es a menudo citado como un factor E representa los kilogramos de residuos producidos por kilogramo de producto fabricado. La gestión de residuos es caro en la industria química donde quiera directrices ambientales son razonables y seguidos. Desde una perspectiva ligeramente diferente, lo que aumenta el rendimiento global de una síntesis API reduce el uso de RM y el costo asociado para la fabricación. Jinliang L, LV Feng. inventores; Shanghai Pharmaceutical Desano, cesionario. Un proceso para la síntesis estereoselectiva de lamivudina. Solicitud de Patente Europea EP 2161 267 A1. 2007 29 de junio. 3. Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos. Código de Estados Unidos de Regulaciones Federales Título 21, subparte B: procedimientos para determinar la biodisponibilidad o bioequivalencia de los productos farmacéuticos. (Actualizado hace 6 de enero de 2014. Consultado el 20 de mayo de 2014.) Disponible a partir accessdata. fda. gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch. cfm? CFRPart=320 4. P Pollak, Badrot A, Dach R. API de fabricación: hechos y ficción. Tienen costos de los productores de química fina de China e India se acercaban a los niveles europeos y estadounidenses? (Updated 23 de enero de 2012. Consultado el 20 de mayo de 2014.) Disponible a partir contractpharma / temas / 2012-01 / view_features / API-fabricación-hechos-y-ficción / 5. Los proyectos prioritarios Daiichi Sankyo Europa Gmb H. en investigación y desarrollo. (Updated 20 de mayo de 2014. Consultado el 24 de mayo de 2014.) Disponible a partir daiichi-sankyo. eu/research-development/priority-projects 6. Sheldon RA. El factor E, quince años después. Chem Verde 2007; 9: 1273-1283. doi: 10.1039 / b713736m La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, y es un tipo de análogo de la desoxicitidina, que puede inhibir la reproducción del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de la hepatitis B (HBV), cuyo nombre químico es (2R-cis) -4-amino - 1- (2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il) -1H-pirimidin-2-ona, y la fórmula estructural es la siguiente: En 1990, Belleau et al informaron estructura Lamivudina en primer lugar, y la bioquímica Pharma de Canadá en primer lugar, desarrollaron Lamivudina a ser utilizado para tratar el SIDA (WO91 / 17159) y la hepatitis B (EP0474119), y se encontró que no tenía efecto terapéutico distinguida de la hepatitis B. Desde lamivudina tiene dos centros quirales, cuenta con 4 estereoisómeros, entre los que R 2, 5 S (2R cis) puro es el más potente en actividades anti-VHB anti-VIH y, y su citotoxicidad en algunas células es inferior a su enantiómero o cuerpo racémico. El documento WO94 / 14802 mencionado dos esquemas de síntesis (véase el Esquema 1 y el Esquema 2): En los dos esquemas anteriores de este proceso, la quiralidad no estaba controlada, y el producto final se obtuvo mediante cromatografía en columna, por tanto, el rendimiento fue bajo y el requisito de que el equipo era alta, dando como resultado que el costo de la producción fue alta y la operación en la producción no podía ser controlado fácilmente. El esquema de reacción específico es el siguiente: ruta de síntesis es preferiblemente como sigue: . El esquema de reacción específico es el siguiente: El esquema de reacción específico es el siguiente: Ejemplo 8 La preparación de (2 R, 5 S) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il) -2 (1H) pirimidona (Lamivudine) El compuesto del Ejemplo 7 (41.0g, 0,1 mol) y metanol (250 ml) se añadieron a un matraz de reacción, y después se agitó para hacer que el compuesto disuelto en metanol. La mezcla se enfrió a 0 ° C, y después se añadió K 2 CO 3 (41,2 g, 0,3 mol). La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche y luego se ajustó por HCl 0,1 N a un pH de aproximadamente 7. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida del filtrado, y luego al residuo se añadió 150 ml de agua . La capa acuosa se extrajo mediante 150 ml de tolueno (50 ml X 3), y luego ácido p - nitrobenzoic (16,8 g, 0,1 mol) se añadió a la capa acuosa y se sometió a reflujo durante 30 minutos, después de lo cual, la mezcla de reacción se enfrió y más se agitó a 0-5 ° C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se secó para dar 31,7 g de un sólido blanco. La sal resultante y etanol anhidro (120 ml) se añadieron a un matraz de reacción, y se calentó a 70-75 ° C. Se añadió trietilamina (12 ml) gota a gota, y la reacción se llevó a cabo a esa temperatura durante 2 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 50 ° C, momento en el acetato de etilo (150 ml) se añadió dropwsie. Después de completar la adición, la mezcla se enfrió a 10 ° C y se agitó adicionalmente durante 4 horas. La mezcla se filtró para dar 15,6 g de lamivudina, y el rendimiento fue 68%. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,83 (dd, 1H), 7.17~7.23 (dd, 2H), 6,21 (t, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,29 (t, 2H), 5,16 (t , 1H), 3.70~3.74 (m, 2H), 3.32~3.43 (dd, 1H), 3.01~3.05 (dd, 1H); Análisis elemental: C8H11N3O3S Encontrado (%): C 41,85, H 4,88 N 18,25, S 13,94; calculado (%): C 41,91, H 4,84, N 18,33, S13.99. referencias Referencias bibliográficas: inhibidor de transcriptasa inversa. Prepn: J. A. V. Coates et al, WO 9117159 C. A.. 117, 111 989 (1991). Síntesis de enantiómeros:. J. W. Beach et al, J. Org. Chem. 57, 2217 (1992); de (-) - enantiómero: D. C. Humber et al, Tetrahedron Lett.. 33, 4625 (1992). determn HPLC en orina: D. M. Morris, K. Selinger, J. Pharm. Biomed. 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